Starenje ostavlja trag na svima, ali ne razvijaju svi ljudi neurodegenerativne bolesti poput Alzheimerove bolesti. Postoje osobe koje, uprkos poodmakloj dobi i velikoj genetskoj predispoziciji, uspijevaju sačuvati pamćenje i druge kognitivne sposobnosti. Naučnici sve više proučavaju upravo takve ljude, nadajući se da bi otkriće njihovih genetskih posebnosti moglo otvoriti put novim načinima liječenja demencije.
Genetičarka Henne Holstege s Medicinskog centra Univerziteta u Amsterdamu godinama istražuje osobe otporne na neurodegeneraciju. Želi otkriti zašto neki ljudi izbjegnu bolest čak i kada nose gene koji ih svrstavaju u grupu s visokim rizikom.
Iako je godinama nailazila na poteškoće u pronalaženju finansijske podrške, istraživanje je pokrenula 2013. godine. Od tada su njen tim i drugi naučnici otkrili nekoliko rijetkih genetskih varijanti koje bi mogle štititi od demencije, piše Nature.
Istraživači smatraju da je jednako važno razumjeti zašto neki ljudi obole od Alzheimerove bolesti kao i zašto je drugi uspijevaju izbjeći. Pokazalo se da mozak možda ima vlastite odbrambene mehanizme protiv štetnih proteina koji učestvuju u razvoju bolesti. Naučnici se nadaju da bi se ti mehanizmi jednog dana mogli iskoristiti za razvoj novih terapija.
Gen koji može povećati, ali i smanjiti rizik od bolesti
Alzheimerova bolest obično se razvija tokom više decenija. Proces počinje nakupljanjem proteina amiloida beta u mozgu, koji formiraju naslage poznate kao plakovi. Njihova prisutnost aktivira mikrogliju, imunosne ćelije mozga koje pokušavaju ukloniti štetne naslage. Međutim, ako su predugo aktivne, mogu izazvati upalu i početi oštećivati nervne ćelije.
S vremenom se nakuplja i protein tau, koji stvara karakteristične nakupine unutar nervnih ćelija. One su povezane s razvojem i težinom simptoma demencije, uključujući gubitak pamćenja i drugih kognitivnih sposobnosti.
Ipak, ne razviju svi ljudi s amiloidnim naslagama demenciju. Neki i u dubokoj starosti zadržavaju očuvane mentalne sposobnosti, dok postoje i osobe s genetski povećanim rizikom kod kojih se karakteristične naslage uopće ne razviju.
Na pojavu bolesti utiču način života i faktori iz okruženja, ali genetika ima veoma važnu ulogu. Posebno je značajan gen APOE, koji proizvodi protein apolipoprotein E, poznatiji kao ApoE. Taj protein prenosi masne molekule važne za normalno funkcionisanje ćelija.
Postoje tri glavne varijante ovog gena. Najčešća je APOE3, dok APOE4 značajno povećava rizik od Alzheimerove bolesti i smatra se najvažnijim poznatim genetskim faktorom rizika za njen kasni oblik. S druge strane, APOE2 smanjuje rizik. Osobe koje naslijede dvije kopije ove varijante mogu odgoditi pojavu bolesti za desetak godina, ali takvu kombinaciju ima tek oko jedan posto stanovništva.
Naučnici su posljednjih godina otkrili i nekoliko izuzetno rijetkih genetskih varijanti koje bi mogle štititi od Alzheimerove bolesti. Među najzanimljivijima su tri varijante gena APOE3: Christchurch, Jacksonville i W276C.
Christchurch varijanta dobila je ime po gradu na Novom Zelandu u kojem je otkrivena. Smatra se da mijenja način na koji se protein ApoE povezuje s receptorima na površini ćelija, zbog čega se protein tau teže širi mozgom.
Posebno je zanimljiv slučaj žene koja je nosila dvije kopije ove varijante. Uprkos izuzetno visokoj genetskoj predispoziciji za rani razvoj Alzheimerove bolesti, ostala je kognitivno zdrava čak tri decenije duže nego što se očekivalo, iako je njen mozak sadržavao velike količine amiloidnih naslaga. Laboratorijska istraživanja pokazala su da ova genetska varijanta može smanjiti nakupljanje tau proteina i upalne procese u mozgu.
Druga varijanta, Jacksonville, otkrivena je 2014. godine. Istraživanja su pokazala da bi mogla smanjiti sklonost proteina ApoE stvaranju štetnih nakupina. U eksperimentima na miševima s promjenama sličnim onima kod Alzheimerove bolesti, životinje koje su imale ovu varijantu razvile su manje amiloidnih naslaga i imale manja oštećenja nervnih ćelija.
Treća varijanta, W276C, pronađena je kod osoba porijeklom iz zajednica američkih starosjedilaca. Naučnici ističu da je ovo još jedan razlog zbog kojeg istraživanja moraju obuhvatiti genetski raznovrsnije grupe stanovništva. Dosadašnje studije uglavnom su se oslanjale na osobe evropskog porijekla, pa su neke važne genetske posebnosti mogle ostati neotkrivene.
Istraživači su pronašli i varijantu APOE4 nazvanu R251G, koja bi mogla neutralizirati dio rizika povezanog s ovom verzijom gena.
Zaštita se možda krije i u drugim genima
APOE nije jedini gen koji bi mogao pružiti zaštitu. Naučnici su još 2012. godine na Islandu otkrili mutaciju gena koji kodira amiloidni prekursorski protein. Ta promjena otežava djelovanje enzima koji proizvodi štetni amiloid beta, čime se smanjuje mogućnost stvaranja naslaga u mozgu.
Zanimljivo otkriće objavljeno je i 2024. godine, kada su istraživači proučavali ljude koji su naslijedili dvije kopije rizične varijante APOE4, ali su uprkos tome ostali kognitivno zdravi.
Kod njih su pronađene rijetke zaštitne varijante gena za protein fibronektin 1, koji pruža strukturnu potporu ćelijama i krvnim sudovima. Pokazalo se da APOE4 može uzrokovati prekomjerno nakupljanje fibronektina oko krvnih sudova u mozgu, što doprinosi oštećenju krvno-moždane barijere, zaštitne strukture koja reguliše prolazak materija iz krvi u mozak.
Zaštitne genetske varijante smanjuju količinu fibronektina i tako ograničavaju njegovo nakupljanje.
Naučnici sada pokušavaju utvrditi kako različite genetske varijante međusobno djeluju i na koji način utiču na procese u pojedinim vrstama moždanih ćelija.
Mogu li genetska otkrića dovesti do novih lijekova?
Istraživači se nadaju da bi razumijevanje prirodnih odbrambenih mehanizama mozga moglo dovesti do razvoja novih lijekova. Umjesto da se liječenje usmjerava isključivo na uklanjanje amiloidnih naslaga i tau proteina, buduće terapije mogle bi pokušati oponašati zaštitne efekte rijetkih genetskih varijanti.
Neuroznanstvenik Guojun Bu sa Univerziteta za nauku i tehnologiju u Hong Kongu smatra da priroda naučnicima već nudi vrijedan eksperiment: neke genetske promjene pokazale su da mogu zaštititi ljude od Alzheimerove bolesti.
Ipak, od genetskog otkrića do lijeka dostupnog pacijentima dug je put. Naučnici najprije moraju razumjeti tačne mehanizme zaštite, a zatim utvrditi mogu li ih sigurno oponašati u ljudskom organizmu.
Rijetke genetske varijante mogle bi poslužiti kao svojevrsni nacrti za buduće lijekove. One pokazuju da je moguće usporiti, a možda i spriječiti neke procese koji dovode do propadanja nervnih ćelija. Upravo bi razumijevanje tih mehanizama moglo biti jedan od najvažnijih koraka u budućem liječenju Alzheimerove bolesti.